FOTOFERESIS
RESUMEN
La fotoféresis extracorpórea (FEC) es un procedimiento terapéutico basado en el efecto biológico del psoraleno y la luz ultravioleta A sobre las células mononucleares recogidas mediante aféresis y reinfundidas posteriormente al paciente. En 1988, este tratamiento fue la primera terapia inmunomoduladora aprobada por la FDA para cualquier tipo de cáncer. Datos convincentes recogidos en más de 160 centros en Europa y EE.UU. en estos años han documentado que el procedimiento tiene muy pocos efectos secundarios, prolonga la supervivencia e induce un 50 a 75% de respuestas en pacientes con linfoma T cutáneo avanzado. Además numerosos trabajos indican que la FEC es un potente agente para el tratamiento del rechazo del trasplante de órgano sólido, la enfermedad injerto contra huésped, la esclerodermia y otras enfermedades autoinmunes resistentes al tratamiento convencional. El efecto del tratamiento es debido probablemente a la inducción de una respuesta inmune celular anticlonotípica frente a las clonas de linfocitos T patológicos.
PALABRAS CLAVE: Fotoquimioterapia extracorpórea. Fotoféresis. Inmunomodulación.
INTRODUCCIÓN
La fotoféresis, también llamada fotoquimioterapia extracorpórea (FEC) es una técnica de aféresis que consiste en la recolección de las células mononucleares de sangre periférica que son tratadas con psoraleno y radiación ultravioleta A y reinfundidas posteriormente al paciente. Se desarrolla así una respuesta inmune dirigida contra los linfocitos reinfundidos que es la base más probable del efecto terapéutico de la técnica (1).
La fotoféresis fue usada por primera vez por Edelson en el Linfoma T cutáneo (2). En la actualidad la técnica se aplica también a pacientes con rechazo de trasplantes de órgano, enfermedad injerto contra huésped o enfermedades autoinmunes refractarias al tratamiento inmunosupresor. La principal ventaja de este tratamiento es que no produce inmunodepresión y es muy bien tolerado clínicamente permitiendo suspender o disminuir las necesidades de inmunosupresores en estos pacientes (3).
EL PROCEDIMIENTO DE FOTOFÉRESIS
Brevemente la técnica es como sigue:
1. El paciente es sometido a una aféresis para obtener un concentrado de células mononucleares en un pequeño volumen (<150 ml) en un tiempo aproximado de dos horas.
2. El concentrado linfo-monocitario es diluido hasta un volumen final de 300 cc con salino y se le añade psoraleno (8-MOP) soluble a una concentración de 200 ng/ml. La mezcla se transfiere a una bolsa permeable a la radiación UVA y se somete a radiación UVA a una dosis total de 2 Julios /cm2 en un tiempo aproximado de 15 min.
Posteriormente se infunde el concentrado al paciente con un equipo de transfusión
El procedimiento se repite 2 días consecutivos cada 2 ó 4 semanas según la patología a tratar (4).
—Tolerancia clínica: La experiencia disponible en la actualidad en más de 150 centros con más de 200.000 procedimientos realizados permite asegurar que la fotoféresis no produce citopenias, no produce inmunosupresión y a las concentraciones utilizadas el 8-MOP, no es mutagénico. No se han comunicado hasta la fecha efectos secundarios severos ni episodios infecciosos relacionados con este tratamiento (5). Sólo se observó cefalea, escalofríos o fiebre relacionada con la infusión en menos del 4% de los casos (6).
—Indicaciones de la fotoféresis (Tabla I): La fotoféresis es una indicación de primera línea en las formas eritrodérmicas del linfoma T cutáneo, en el resto de las indicaciones la FEC se considera hoy en día una terapia de segunda línea aplicable a aquellos pacientes refractarios o que no toleren el tratamiento inmunosupresor.
—Contraindicaciones de la fotoféresis (Tabla II): La alergia al psoraleno se considera la principal contraindicación para la FEC.
MECANISMOS DE ACCIÓN DE LA FOTOFÉRESIS
¿CÓMO ACTÚA EL PSORALENO?(Fig. 2)
Los psoralenos son furocumarinas inertes que cuando se exponen a la radiación ultravioleta-A se activan durante milisegundos formando enlaces covalentes entre dos bases pirimidínicas, intercalándose entre las hebras del DNA e impidiendo su síntesis. Los linfocitos auto-reactivos y tumorales son más sensibles al efecto PUVA, quizás por presentar un mayor número de receptores para el psoraleno (7). En la membrana celular el fármaco puede modificar también otras macromoléculas. La consecuencia es que el linfocito tratado es más antigénico, sufre inhibición funcional completa y muere por apoptosis 48 o 72 horas después.
El monocito es resistente al efecto del psoraleno y sufre activación tras su paso por el circuito extracorpóreo transformándose en célula dendrítica (8).
¿QUÉ OCURRE AL REINFUNDIR EL CONCENTRADO LINFOCITARIO TRATADO AL PACIENTE? (Fig. 3)
Puesto que sólo se tratan en cada proceso menos del 5% de los linfocitos del organismo, el efecto del tratamiento sobre el resto se atribuyó a autoinmunidad inducida frente a los linfocitos T patológicos, lo que se ha denominado teoría de la autovacunación T (9).
Numerosos modelos experimentales demuestran que el tratamiento induce una respuesta T citotóxica clonoespecífica contra los linfocitos T responsables de patología autoinmune o aloinmune. Los animales tratados conservan íntegra su respuesta y su memoria inmune (10).
APLICACIONES CLÍNICAS DE LA FOTOFÉRESIS
LINFOMA T CUTÁNEO
El linfoma T cutáneo fue la primera enfermedad tratada con FEC y es la única indicación aprobada por la FDA en la actualidad para este tratamiento.
El estudio prospectivo y multicéntrico realizado por Edelson y cols. (2) sobre 37 pacientes con linfoma T cutáneo resistentes al tratamiento, obtuvo una respuesta objetiva en 27 pacientes (71%) con una disminución promedio del 60% en la afectación cutánea. Nueve pacientes entraron en remisión completa de los cuales 4 han permanecido libres de enfermedad sin tratamiento durante 10 años. El tratamiento fue muy bien tolerado y no se observó ninguno de los efectos secundarios asociados a la quimioterapia. El seguimiento a largo plazo de los pacientes de esta serie ha demostrado una supervivencia media de 60,3 meses desde el diagnóstico, superior a los controles históricos (11). Otros autores han encontrado supervivencias entre 90 y 100 meses (12,13). Desde el trabajo de Edelson la experiencia comunicada con este tratamiento en numerosas publicaciones confirma los resultados iniciales, aunque con variabilidad en el porcentaje de respuestas que oscilan entre 50 y 75%, con respuestas completas entre 15 y el 25% de los pacientes (14). Hoy se considera la única monoterapia que ha prolongado la supervivencia y es de primera indicación en pacientes con eritrodermia (15). La asociación con otros agentes inmunomoduladores puede mejorar la supervivencia de los pacientes con peor pronóstico (16).
La experiencia con más de 270 pacientes tratados en el mundo permite anticipar el tipo de paciente candidato a tener una buena respuesta a la fotoféresis (14) (Tabla III).
ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED
La enfermedad injerto contra huésped (EICH) es una complicación frecuente del trasplante alogénico de médula ósea o de precursores hematopoyéticos de sangre periférica, que se debe a la presencia de linfocitos T del donante que reaccionan frente a los antígenos de histocompatibilidad del receptor. Los órganos diana son el sistema inmunológico, la piel, el hígado y el intestino (33). Varios estudios han demostrado que la fotoféresis normaliza el cociente T4/T8, aumenta la población de células NK, induce apoptosis de los linfocitos T patogénicos y disminuye su aloreactividad en estos pacientes (34).
Hasta la fecha no se han publicado estudios randomizados, pero sí numerosas series de pacientes tratados con FEC, tanto adultos, (35) como niños con formas refractarias al tratamiento inmunosupresor (36). La pauta de tratamiento es similar a la mencionada en el trasplante de órganos. Una reciente publicación resume los resultados comunicados hasta la fecha en un total de 76 pacientes con EICH aguda y 204 pacientes con EICH crónica. La fotoféresis consigue una mejoría muy significativa en la calidad de vida de los pacientes permitiendo disminuir o retirar el tratamiento inmunosupresor en la mayoría de ellos. En la EICH crónica remiten bien las alteraciones cutáneas (76%), las alteraciones de la mucosa oral (63%), la colestasis hepática (48%) y la afectación pulmonar (39%). En la EICH aguda remiten por completo las manifestaciones cutáneas en el 67%, las manifestaciones hepáticas en el 38% y las gastrointestinales en el 54% de los casos (37). En esta enfermedad se aconseja iniciar la FEC si no hay respuesta después de 7 días con esteroides a 2 mg/kg/día (35).
CONCLUSIÓN
La FEC es una terapia inmunomoduladora que se ha mostrado eficaz en diversas enfermedades mediadas por linfocitos T y se caracteriza por su escasa toxicidad comparada con la mayoría de los inmunosupresores. En la actualidad parece haber suficiente evidencia clínica de su utilidad en la forma eritrodérmica del linfoma T cutáneo, en la enfermedad injerto contra huésped y en el rechazo del trasplante de órgano sólido, pero existe un consenso generalizado sobre la necesidad de iniciar ensayos clínicos aleatorizados para precisar el papel que pueda tener este tratamiento en otras enfermedades autoinmunes mencionadas en esta revisión.
El mecanismo por el cual la FEC puede inducir respuestas clínicas dramáticas sigue siendo objeto de investigación. La apoptosis de los linfocitos T y la activación de las células presentadoras de antígeno induciendo una respuesta inmune clonoespecífica parece la hipótesis más probable. Es posible que en el futuro algunas modificaciones de la técnica como la expansión in vitro de los clones patológicos o su inmunoselección previa al tratamiento, la prolongación del tiempo de incubación o la adición de citoquinas al concentrado mononuclear puedan mejorar los resultados terapéuticos y probablemente serán la base para inmunoterapias más específicas y eficaces (43).
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